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到了明朝时，由于贾鲁河的疏浚凿通，加上定都南京的朱元璋将汴梁（开封）一度改为北京，这使得开封的政治和经济地位有所提升。
到了明代，一度衰落的开封重新崛起成为中原地区最繁华的城市，“势若两京”，“大梁（开封）为中原上腆，北咽神京，南控八省，商车市舶，鳞次而至大梁门外，联轴接捆，旅邸栉比，居然一都会”。
但是，开封早已不是当初北宋时期傲视世界的全球第一大都市了，明朝时，与江南地区蓬勃发展的扬州、苏州、杭州等城市相比，开封已经称不上国内的大腕了，顶多只能算是中原地区的大城市。
到了明朝末年，在北宋时人口就已经超过百万的开封，才勉强恢复增长到了三十多万人口。
就在开封似乎有所好转的时候，李自成却给了这座城市以致命一击。
从1641年至1642年，李自成三次率兵进攻开封，第二次进攻开封时，李自成为开封守城士兵射瞎了左眼，这使得他恼羞成怒，于是在第三次围攻开封时，李自成前后共围攻开封达五个月之久，并将开封城周边的麦子全部抢割，致使开封城内“升粟万钱，米贵如珠”，开封城内百姓甚至开始人吃人。
在被围城整整五个月之后，守卫开封的河南巡抚高名衡、推官黄澍和巡按御史史严云在接近绝望之下，无奈决定“决河灌城”以求自保，随后，明朝守军派兵凿开了朱家寨口大堤，当时，明军凿开的缺口不大，但李自成却干脆以牙还牙，决定将开封全城毁灭方才解恨。